Dipartimento di Ingegneria Elettrica

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Genetica Umana - Genetica dei Tumori

Responsabile: Prof. Guglielmina Nadia Ranzani

Collaboratori: Valeria Molinaro (dottorando), Monica Marabelli (dottorando)


Studio di geni ad alta e bassa penetranza associati al rischio di cancro

Uno degli obiettivi del gruppo di ricerca è l'identificazione e caratterizzazione funzionale delle lesioni genetiche associate allo sviluppo di tumori dell'apparato digerente in famiglie con sindromi ereditarie. Tali sindromi includono l'HNPCC (hereditary non-plyposis colorectal cancer), la FAP/MAP (familial adenomatous polyposis/MUTYH-associated polyposis) e l'HDGC (hereditary diffuse gastric cancer).
In particolare, gli studi più recenti si sono focalizzati sulla caratterizzazione funzionale di mutazioni con sospetto effetto patogenetico di MUTYH, un gene del DNA-Base Excision Repair associato alla MAP. Cellule murine difettive per MUTYH sono state trasfettate con il gene umano wild-type o contenente diversi tipi di mutazioni; le linee ottenute sono state analizzate per una serie di parametri inclusa la capacità riparativa in seguito ad induzione di danno ossidativo al DNA. L’attività glicosilasica di MUTYH è stata invece saggiata in vitro su proteine umane, wild-type e mutate, prodotte in un sistema batterico.
Accanto a MUTYH, viene anche studiato CDH1, gene codificante per una proteina coinvolta nei processi di adesione cellulare, associato alla sindrome dell’HDGC. In questo caso, obiettivo principale è attribuire, attraverso l’analisi dell’RNA, un significato patogenetico alle numerose mutazioni identificate nei pazienti, mutazioni che potrebbero essere coinvolte nei processi di splicing e/o di regolazione dell’espressione genica.

Dati recenti dimostrano che la componente genetica ha un ruolo molto importante non solo nelle forme sindromiche e familiari, ma anche nell'eziopatogenesi dei cancri cosiddetti sporadici. Studi di associazione estesi a tutto il genoma (GWAS) hanno individuato numerose varianti a loci diversi in grado di modulare il rischio di cancro colorettale. Uno degli obiettivi del gruppo di ricerca è contribuire a capire il significato funzionale di varianti alleliche a bassa penetranza a loci che sono risultati associati, per ora solo a livello statistico, ad un aumento del rischio di cancro colorettale.

Accanto allo studio dei fattori genetici di predisposizione, il gruppo di ricerca si occupa anche dell'analisi di lesioni somatiche coinvolte nel processo di cancerogenesi tipico della MAP, associato cioè a difetti costitutivi del DNA-Base Excision Repair. Allo scopo di individuare possibili marcatori prognostici utilizzabili nella pratica clinica, l’analisi delle lesioni somatiche, coinvolte nella progressione e metastatizzazione, viene anche estesa al cancro colorettale sporadico, malattia comune nella popolazione generale.